PD-L1(B7-H1)与RNA外切体竞争调节DNA损伤反应,可作为对放疗或化疗敏感的靶标

程序性死亡配体1(PD-L1,也称为B7-H1)是免疫检查点蛋白,其通过程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)受体的结合来调节免疫系统。 PD-L1在多种类型的免疫细胞上表达,并且也在许多癌症中表达。通过与免疫细胞上的PD-1相互作用,PD-L1通过抑制T细胞活性和增殖,促进T细胞失能和衰竭,并诱导活化的T细胞凋亡,帮助肿瘤细胞逃避免疫系统。因此,阻止PD-1和PD-L1相互作用已成为多种恶性肿瘤增强抗肿瘤免疫力的有效治疗策略。尽管PD-L1的高表达,但许多肿瘤在临床批准的PD1和PDL1抑制剂治疗后没有反应或最终进展,这表明关于PD-L1在癌症中的功能需要有更多的了解(Hamanishi等,2016)。尽管细胞外PD-L1对免疫调节的影响已经认可,但PD-L1在肿瘤生物学和癌症治疗中的细胞内作用尚未完全阐明。

作者研究发现细胞内PD-L1充当RNA结合蛋白,其调节NBS1,BRCA1等其他DNA损伤相关基因的mRNA稳定性。通过与RNA外切体的竞争,细胞内PD-L1保护靶向RNA免于降解,从而增加细胞对DNA损伤的抗性。RNA免疫沉淀和RNA-seq实验证明PD-L1在全基因组中调节RNA稳定性。此外,作者开发了PD-L1抗体H1A,其消除了PD-L1与CMTM6的相互作用(CMTM6可保护PD-L1免受溶酶体降解),从而促进PD-L1降解。细胞内PD-L1可以是通过抑制DNA损伤和修复来增强癌症中放疗和化疗功效的潜在治疗靶标。

 

 

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